Медицина для Вас

Укрепляем своё Здоровье!

Рак печени, причина возникновения

Хотя вирус с гепатитом C печени (HCV) фактически стала основной причиной гепатоцеллюлярной карциномы, реакции, с помощью которых она приводит к канцерогенезу, остаются предметом спора.

Здесь мы проверяем возможность того, что дублирование HCV снижает клеточные реакции повреждения ДНК, тем самым способствуя нестабильности генома инфицированных генов-хозяев, который HCV оказывает прямое действие, способствующее развитию рака, в дополнение к выявлению иммунного опосредованного воспаления и апоптоза гепатоцитов, способствующего гепатоцеллюлярному канцерогенезу.

Никто не будет спорить с идеей о том, что хроническая инфекция вирусом гепатита С (HCV) вызывает гепатоцеллюлярную карциному (HCC). Ранние наблюдения за ассоциацией между посттрансфузионным гепатитом «не-А не-B» и HCC в Японии с 1980-х годов, к сожалению, оказались слишком верными, а во многих развитых странах (включая США и Японию ), HCV-инфекция сейчас является ведущим элементом риска для HCC.

Скорректированная по возрасту частота HCC фактически утроилась в США за предыдущие 30 лет, что отражает распространение вируса гепатита C среди американцев. Большинство случаев наблюдается у пациентов с хорошо выраженным циррозом, сам по себе очень сильный риск для рака печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома, вызванные гепатитом С

Гепатоцеллюлярная карцинома, вызванные гепатитом С

Тем не менее, это не всегда так. Восемь процентов пациентов, разрабатывающих HCC в предполагаемом исследовании HALT-C, не имели никаких доказательств цирроза, хотя у всех был показатель фиброза, равный минимум 3 при регистрации в исследовании.

Корректировка других факторов риска, таких как потребление алкоголя (не употребляйте алкоголь, алкоголь вреден для здоровья), активная HCV-инфекция, увеличивает риск развития HCC примерно в 18 раз.

Таким образом, беспокойство заключается не в том, что инфекция HCV вызывает рак печени, но как она это делает. Является ли HCV непосредственно канцерогенным? Или инфекция просто приводила в движение оживленную воспалительную и про-фиброзную реакцию, которая вызывает рак?

Человеческие вирусы падают вдоль континуума с точки зрения их потенциальной причины возникновения рака и того, как они это делают. Некоторые из них, такие как папилломавирусы с высоким риском или вирусы герпеса, вирус Эпштейна-Барра и связанный с саркомой, вируса Капоши, могут считаться прямыми канцерогенными, поскольку экспрессия специфических вирусных генных продуктов может подавлять типичные элементы управления и непосредственно собственное неконтролируемое клеточное расширение.

На другом конце спектра рак печени, связанный с вирусом B печени печени (HBV), может развиваться прежде всего в результате вызванного им воспалительного действия, независимо от четкой способности включать части своего генома в хромосомную ДНК.

HCV, по-видимому, выпадает в середине этого континуума — как выявление косвенных результатов в виде воспалительных и про-фиброзных реакций хозяина, которые вносят существенный вклад в канцерогенез, но также применяют прямые результаты по инфицированной клетке, которые могут способствовать ее злокачественной трансформации.

Хорошо зафиксирована роль воспаления при раке печени. Исследования показали, что хроническое иммуно-опосредованное повреждение печени одновременно необходимо и достаточно для развития HCC у трансгенных мышей HBV и что другие потенциальные системы канцерогенеза, такие как инсерционный мутагенез или вирусная трансактивация, не требуются. Воспаление также может быть источником повышенного риска развития основного рака печени, связанного с ожирением и диабетом типа 2.

Фиброз является ключевой функцией действия по восстановлению повреждений, вызванного воспалением в печени, и он прочно связан с развитием HCC из-за всех причин.

Именно то, как связаны воспаление, фиброз и рак печени, остается неясным, хотя NF-κB, главный регулятор воспаления, может играть основную функцию благодаря его влиянию на жизнь и смерть как паренхиматозных, так и непаренхимных клеток. При условии сильной профибротической природы хронического гепатита С эти связи, несомненно, активны в развитии HCC-ассоциированного HCC.

В нескольких исследованиях рекомендуется, чтобы пациенты с циррозом, которые выполняли непрерывный противовирусный ответ (СВР), имели примерно в 3 раза снижение риска HCC. Это демонстрирует значимость роли вируса, но не различает прямые результаты экспрессии вирусного белка по сравнению с иммунной реакцией на вирусные антигены.

Продолжающееся событие HCC после удаления вируса может показать повторяющиеся прокарциногенные эффекты цирроза, или, альтернативно, продолжительность времени, необходимого для того, чтобы в последнее время создать HCC, чтобы стать физически очевидным.

Другие доказательства проистекают из продольного исследования, проведенного в сообществе в Азии, которое обнаружило, что риск HCC среди серопозитивных людей ассоциируется отдельно как с уровнем вирусной РНК в сыворотке крови, так и с аланинаминотрансферазой в сыворотке (ALT). Эти данные подтверждают роль как прямых, так и косвенных (то есть связанных с воспалением) систем канцерогенеза.

Один из способов взглянуть на предполагаемый вклад прямых и косвенных механизмов в HCC-ассоциированный HCC — это спросить, существуют ли существенные различия в раках, которые возникают у пациентов с HCV против HBV-инфекции.

Если в обоих случаях рак возникает из-за эффектов хронического иммуно-опосредованного повреждения печени и нерешенных действий по заживлению раны, можно ожидать незначительных различий в базовой генетике этих видов рака.

Хотя мы готовы обнаружить гораздо больше об этом из целых последовательностей секвенирования генома рака, есть заманчивые идеи, которые предполагают существенные различия.

Одно отличие заключается в выражении специфичной для печени микроРНК miR-122, важного аспекта клетки-хозяина, которая жизненно важна для репликации HCV.

Сохраняется в серии от рыбок данио до людей, miR-122 прекрасно проявляется в гепатоцитах, где он составляет более 50% полностью выращенных miRNAs и репрессирует различные специфичные для печени гены. Его роль в дублировании HCV не зависит от его политики печеночных генов и требует ее связывания около 5′-конца генома HCV РНК.

Действующий в лаборатории ток указывает на то, что miR-122 набирает argonaute 2 (белки, которые являются каталитическими компонентами) в вирусную РНК, защищая его от клеточного механизма распада РНК.

MiR-122 имеет важное значение для жизненного цикла HCV, а его восстановительное замораживание с помощью антисмысловой нуклеиновой кислоты (LNA) олигонуклеотида оказывает сильное противовирусное воздействие у инфицированных HCV шимпанзе.

Гепатит С репликация

Гепатит С репликация

MiR-122 также имеет важные свойства супрессора роста в печени. Потеря экспрессии miR-122, по-видимому, добавляет к смертельным фенотипам клеток роста, поскольку восстановление его экспрессии может привести к ангажированию независимо от роста, миграции, интрузии и развития опухоли у голых мышей.

MiR-122 также управляет циклином G1 и, следовательно, влияет на стабильность и транскрипционную активность p5318. Хотя в ряде исследований указывается, что экспрессия miR-122 обычно снижается при раке печени, два отчета свидетельствуют о том, что его экспрессия сохраняется при HCV-ассоциированных раках.

Почему так должно быть, если HCV-ассоциированный рак, такой как HCC из-за многих других причин, возникает из-за хронического воспаления и неразрешенной травмы печени? Одна спекулятивная возможность заключается в том, что репликация HCV находится в некотором методе, непосредственно вовлеченном непосредственно в канцерогенез.

Количественный анализ немаркированных тканей печени, собранных во время хирургической резекции HCC-родственного HCC, показал, что только небольшая часть гепатоцитов экспрессирует детектируемые антигены HCV.

Такие исследования изучаются с помощью технических проблем, присущих выявлению низкого количества вирусных антигенов, выявленных в печени, однако они вызывают фундаментальную озабоченность, на которую еще предстоит ответить: происходит ли рак в гепатоците, инфицированном HCV, или в неинфицированных клетках-зрителях, которые присутствуют в гораздо большем количестве?

Несмотря на то, что необходимо изучать большее количество раковых образований, кажущееся сохранение экспрессии miR-122 в HCC-ассоциированном HCC, несмотря на его потерю в HCC из-за других причин, может быть ключом к тому, что рак возникает в HCV-инфицированных гепатоцитах.

Гепатоцеллюлярный канцерогенез является многоступенчатым процессом. Ранняя потеря экспрессии miR-122 во время прогрессирования к раку будет ограничивать репликацию вируса и избегать любых последующих прямых вкладов от экспрессии вирусного белка. С другой стороны, клетки, сохраняющие экспрессию miR-122, будут подвержены риску постоянных прямых воздействий HCV и будут выбраны во время прогрессирования рака.

Эта умозрительная гипотеза усиливается истиной о том, что некоторые линии трансгенных мышей, обнаруживающих белки HCV, подвергаются риску для ГЦК, несмотря на отсутствие иммунного опосредованного воспаления и фиброза. Эти линии включают мышей с высшей степенью экспрессии вирусного основного белка, в дополнение к мышам, выражающим очень низкий уровень общего вирусного полипротеина.

Развитие ГЦК у этих трансгенных мышей в отсутствие иммунного опосредованного воспаления рекомендует, чтобы экспрессия вирусных белков могла иметь прямой канцерогенный результат. Однако у этих мышей заметен стеатоз.

Таким образом, альтернативные воспалительные механизмы, действующие в развитии HCC, связанные с метаболическим синдромом, как обсуждалось выше, также могут быть здесь полезны.

Как может экспрессия белков HCV напрямую влиять на рак?

Нет доказательств того, что HCC возникает из продолжения экспрессии вирусного онкогена, например, происходит с онкогенными вирусами папилломы и гамма-герпесвирусами. Это также не связано с интеграцией вирусных серий в геном клетки-хозяина, поскольку HCV представляет собой РНК-вирус, который использует жизненный цикл РНК, ограниченный конкретно цитоплазмой.

Тем не менее, один из элементов биологии HCV, который постепенно проявляется, — это способ, которым он развился, чтобы пиратствовать функции различных клеточных белков (даже miRNAs, как описано выше), чтобы способствовать его выживанию в печени.

Вирусные белки соединяются с сигнальными путями, чтобы отключить врожденные иммунные ответы и с множеством клеточных белков для облегчения вирусного проникновения, трансляции, синтеза РНК и сборки и высвобождения заразительной инфекции.

Некоторые из этих взаимодействий включают клеточные белки, которые обладают существенными функциями в контроле клеточного расширения или обладают свойствами супрессора опухолей. Одним из прекрасных примеров является взаимодействие вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B с белком ретинобластомы, Rb.

Rb обычно является ядерным белком, однако он синтезируется в цитоплазме, где он связан, в частности, NS5B. E6-ассоциированный белок (E6AP или UBE3A), убиквитин-лигаза E-типа E3, который замедляет повреждение папилломавируса р53, нанимается на этот комплекс и направляет убиквитилирование Rb, нацеливая его на деградацию по протеасоме и уменьшая обилие Rb в HCV-инфицированных клеток.

Только Rb поражается, а не другие связывающие белок белки, но чистым воздействием является увеличение активности E2F-реагирующих промоторов. Поскольку Rb управляет сдвигом G1-S-фазы, эта система могла бы развиться, чтобы покорить блоки, вызванные инфекцией, к прогрессированию клеточного цикла.

Интенсивная потеря Rb также препятствует иммунным ответам и, следовательно, может способствовать выходу вируса из иммунитета. Тем не менее, Rb также контролирует реакции повреждения ДНК, сдвиг G2-M и контрольную точку митотического шпинделя. Это важнейший контроль в профилактике рака, направляющий клетки для устранения повреждения ДНК или неправильной сегрегации хромосом или для индукции апоптоза до деления клеток.

Риск повреждения окислительной ДНК высок в инфицированной печени не только из-за воспаления, как обсуждалось выше, но также, возможно, из-за прямых результатов HCV-белков. NS5B-опосредованная потеря экспрессии Rb, если это происходит in vivo, как это происходит в культурах инфицированных клеток, скорее всего, делает инфицированный гепатоцит неспособным установить нормальную реакцию повреждения ДНК и, как можно ожидать, будет способствовать геномной нестабильности и увеличить риск HCC.

Потеря экспрессии печени Rb повышает геномную нестабильность и индуцированный диэтил-нитрозамином (ДЭН) опухолегенез у мышей. В ряде исследований рекомендуется, чтобы ВГС мог также влиять на функцию р53, второго основного подавителя роста в печени. Потеря функции p53 может быть синергетической с потерей Rb, однако она не так хорошо документирована.

Хотя может показаться парадоксальным, что HCV будет напрямую прервать функцию одного ключевого подавителя роста (Rb), тогда как выражение другого (miR-122) сохраняется во время прогрессирования рака, такой сценарий может быть описан тем, как эти клетки-хозяева элементы влияют на дублирование инфекции.

Инфекция не получает никакой эволюционной выгоды от рака. Он управляет Rb, возможно, так как это делает хост-ячейку более гостеприимной средой для репликации. Экспрессия miR-122 сохраняется, поскольку без нее нет дополнительной репликации инфекции, и нет возможных прямых онкогенных последствий вирусной инфекции.

Апоптоз, скорее всего, играет ключевую роль в патогенезе HCV. Доля инфицированных клеток проходит через апоптоз в культуре клеток и у мышей с химерной человеческой печенью.

Это может происходить с помощью клеточных самоуправляющих путей, вызванных существованием инфекции, или возникает из-за сенсибилизации инфицированных клеток к внешним сигналам, генерируемым в результате иммунного воздействия на вирус.

Баланс против антиапоптотических сигналов определяет, проходит ли зараженная клетка апоптоз или переносится на разделение. Данные о выживании, специфичные для вируса, частично смягчаемые потерей Rb, представляют собой систему, посредством которой HCV может способствовать раку напрямую, улучшая выживаемость инфицированных клеток в результате проапоптотических эффектов окислительного стресса или повреждения ДНК.

С другой стороны, проапоптотические сигналы, вызванные дублированием инфекции, представляют собой альтернативный механизм, посредством которого инфекция HCV может способствовать развитию рака, вызывая гибель гепатоцитов, что приводит к компенсаторному расширению в условиях воспаления и связанного с ним окислительного стресса.

Такая система фактически была рекомендована для опосредованного ДЭНС канцерогенеза, где был обнаружен апоптоз для ведения гепатоцеллюлярного канцерогенеза у мышей. Также, поддерживая эту концепцию, текущие исследования показывают, что стимуляция оборота гепатоцитов может способствовать развитию HCC у мышей.

Итак, HCV — это «канцерогенная» инфекция?

Существуют веские аргументы в пользу как прямого, так и косвенного воздействия вируса, способствующего гепатоцеллюлярному канцерогенезу, и мы, вероятно, никогда не поймем, что, если оно преобладает. Это критическая проблема?

Несмотря на имеющиеся механизмы, противовирусные препараты прямого действия меняют наши ожидания в отношении терапии гепатитом С, и можно надеяться, что они уменьшат будущую заболеваемость HCV-ассоциированным раком печени. Непрерывные противовирусные реакции должны уменьшать, если не в конечном итоге снижать риск ГЦК у инфицированных лиц. Некоторые утверждают, что это поставит вопрос спорным.

Тем не менее, для тех пациентов, которые перестают работать с ДАА-терапией или у тех, у кого никогда не было доступа к нему, лучшее понимание механизмов канцерогенеза и того, как HCC-ассоциированный HCC отличается от HCC из-за других причин, может предложить совершенно новые пути предотвращения и, возможно, даже лечения этого расистского рака.

Желаем Вам не болеть!

 

Updated: 05.08.2017 — 13:47

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Сайт носит исключительно информационный характер и не является заменой профессиональной диагностики и лечения. Медицина для Вас ©2017 medsovet103.ru